我研究团队发表理论计算化学论文

近日，国际著名物理化学期刊《Physical Chemistry Chemical Physics》 （2016年影响因子4.449）在线发表计算生物学中心研究团队理论计算化学论文，开辟了我校在计算生物学领域的新研究方向。

在自然界进化史中，细胞色素P450酶通过基因倍增进化，以一种“爆炸性”的趋势形成了庞大的超家族，从真菌细菌，到植物动物，该酶系广泛分布于自然界中，成为了生物体内必不可少的功能酶。作为广谱性生物催化剂，P450酶不仅可以催化内源性物质的生物合成和降解，维持生物体的正常功能，更重要的是，该酶可将人工合成的化学品包括农药、致癌物、药物等代谢为极性分子排出体外，起到解毒与活化的作用。但是，近年来生物化学家逐渐认识到P450家族同工酶间虽然具有独特的底物特异性，但常有重叠。一种药物代谢往往涉及到两种以上的P450同工酶。由于信号通路复杂性，遗传多态性和环境因子的作用等因素，对其配体相互作用的研究造成了极大的制约，如何从成千上万的小分子中特异性识别结合配体一直是备受瞩目的课题。

该研究借助分子动力学模拟与必要量子力学计算相结合的研究方法，刻画了 CYP2C家族对重叠底物区域选择性催化的分子机制。蛋白固有柔性决定了单纯依赖实验研究手段难以全面考察配体与P450酶诱导-契合的作用模式，更无法对蛋白随时间演变的涨落情况进行深度解析。借助于近年来高性能计算水平的飞速提升，分子动力学模拟方法使得在微观尺度上重现分子团簇内部原子一定时间尺度内相互作用模式研究成为可能。通过超长时间的模拟，能够排除瞬时因素对结构的影响，从而解析真正影响结合的具体因素。同时，分子动力学-量子力学的结合将更精确地表征配体与酶之间的弱相互作用。

该项研究以典型CYP2C家族成员CYP2C8，CYP2C9及CYP2C19同工酶为例，阐述了CYP2C亚型的活性位点区域对双氯芬酸识别结合的分子基础，并揭示了含有阴离子/芳香基团小分子配体在酶内部区域定位的决定性因素。另一方面，该项研究进一步阐明了活性位点区域锚定氨基酸的进化变异对酶的二级结构以及通道选择的影响，建立了“同工酶进化变异-二级结构变构效应-底物区域选择性”间的有机关联，为已有药物新功能定位以及新型药物开发设计拓宽思路，并进一步为个体用药选择以及具体剂量处置提供有力的理论支持。
该文第一作者为计算生物学中心博士后崔颖璐，通讯作者为其指导教师邬荣领教授。这篇论文的发表标志着我校计算生物学与生物信息学学科，在保持数量遗传学优势研究的同时，开辟了在国际上日益产生广泛影响的计算化学研究方向。

论文链接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2016/cp/c6cp01128d

计算生物学中心： 梁丹